陈蓉 教授北京协和医院
北京协和医院妇产科主任医师，教授，硕士生导师。
擅长各种妇科内分泌疾病诊治，如绝经，月经病，不育，PCOS，性发育异常等
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本期课程摘要：
围绝经期综合征的性激素疗法，自问世以来，几十年间关于其诊疗原则一直处于争议之中，临床上也从慎用到一度滥用，又从滥用到怕用、不用，一路走来，可谓风风雨雨、大起大落。幸运的是，近十余年该领域有了很大进展。来自北京协和医院的陈蓉教授在《绝经激素治疗的进展和规范化应用》的演讲中与大家分享了绝经激素治疗的进展和激素治疗规范化应用的问题。
人们所要求的不仅仅是寿命的延长，生命质量的提高更是重点。尽管我国大城市女性预期寿命已经接近发达国家，但是健康预期寿命却相差很远。目前我国大城市女性预期寿命已经超过80岁，但健康预期寿命仅65岁左右，意味着生命中最后的15年以上时间处于疾病困扰的状态。提升老年女性健康，迫在眉睫。围绝经期是女性很特殊的一个阶段，很多人会经历潮热出汗、骨关节肌肉疼、失眠等症状的困扰，严重影响生活质量。更为重要的是，围绝经期是很多老年退化性疾病的萌芽阶段，比如心血管疾病、骨质疏松和脑血管疾病。抓住围绝经期这个关键时机进行干预，将不仅可以改善妇女症状，更可以大大减低老年疾病的发生，从而起到提升健康预期寿命的作用。
任何疾病对症治疗只是权宜之计，最好的治疗应是对因治疗。绝经相关问题的根源在于雌激素缺乏，以雌激素补充为核心的绝经激素治疗(MHT)正是这样的对因治疗。MHT诞生于上个世纪40年代，从诞生之初，就因其对更年期症状的迅速缓解作用受到广泛认可。但也正因为其良好的效果往往被滥用，历史上的风波多与此有关。如今应如何评价此疗法呢？跟据荟萃分析的结果，MHT可以显著降低60岁以下妇女全因死亡率，达到39%，这是改变生活方式、饮食结构或任何疗法都不能达到的效果。因此选择在恰当的时机(窗口期)给予合适的药物进行治疗，做到天时、地利、人和，MHT疗法可以在提升生活质量的同时，极大地提升妇女生命质量，换成通俗的讲法，绝经激素治疗可以让人活得好还活得久。
MHT一定要有适应证、并且没有禁忌证才可以应用。MHT的适应证包括3条：1.绝经相关的全身症状，2.泌尿生殖道的萎缩症状，3.骨质疏松的问题。如果有全身症状，则应选择全身作用的药物；如果仅有局部症状，则局部问题局部解决，建议阴道局部使用低剂量雌激素。MHT的禁忌证共计8条，除了妊娠相关不明原因出血、各种性激素相关肿瘤，严重肝肾功能障碍外，还需谨记活动性血栓(无论是静脉血栓和动脉血栓)、乳腺癌均不可以应用MHT。另有一些发病率较低疾病如血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤，也不可以应用MHT。
“窗口期”是10年来MHT最大的进展之一。60岁以前、绝经10年内的女性使用MHT的获益更多、风险更低，更安全。但是使用时间需要进行评估，只要没有新的禁忌证出现就可以继续应用。妇女在绝经前可以分泌雌激素来维持血管的健康状态，且具有后续效应，所以60岁以前或绝经10年以内妇女的血管是比较健康的，此时也是应用雌激素治疗的最恰当时机“窗口期”。
不要千篇一律，追求个体化是关键：不论方案的选择还是药物的剂量、期限都应该个体化。根据病人的具体情况分析：1)有子宫：雌激素+孕激素，以保护子宫内膜；无子宫：无需添加孕激素。2)对于只有阴道干涩或者性交不适或者反复泌尿系感染的局部问题妇女，首选局部低剂量雌激素治疗。3)卵巢早衰的妇女，鼓励用雌激素治疗，而且建议全身应用，剂量不低于标准剂量，且用药时间应持续至正常绝经的平均年龄。4)乳腺癌是绝经激素治疗的禁忌，但是相关研究显示，绝经激素治疗引起乳腺癌风险增加的可能性很小，低于每年千分之一，事实上，乳腺癌风险有被过分夸大的成分。
规范诊疗流程，从接诊、处理到随诊的每一步都需要严格要求。
接诊：该疗法对病史采集的要求较高，要询问患者的生理年龄、月经情况、现在的困扰、绝经的主要症状，是否患过乳腺癌、内膜癌、高血压、糖尿病、血栓、骨质疏松等问题，是否有家族史等等，初步判定该病人的绝经状态，根据结果选择后续治疗。
检查：一般来说常规体检即可，但盆腔和乳腺B超一定要做。采集病史后要判断绝经状态，根据适应证及禁忌证以及患者的意愿综合考虑处理。
用药：最核心也是困难最多的部分，这需要良好的判断以及精确给药方法，避免过度用药。建议绝经后用雌孕激素连续联合或者用序贯疗法，或者用替勃龙；如果病人不想来月经可以选择连续联合或替勃龙，如果病人比较年轻还想来月经可以选择序贯疗法。围绝经期相对复杂，如果只是月经乱可单用孕激素调月经，如果除月经紊乱还伴有各种症状且影响生活，就要采用序贯疗法。
用于绝经雌激素治疗的都是天然雌激素，按照用药途径分为口服、经皮和经阴道。口服雌激素符合大部分人的用药习惯，相对简单容易接受，口服药物需经肝脏的首过效应才能被吸收利用，所以口服雌激素的生物利用度较低，但是肝脏的首过效应对血脂产生了有益的影响，表现为低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，这是我们希望达到的，但是可能对出凝血有不利的影响。经皮雌激素避免了肝脏首过效应，生物利用度比较高，用药量大大降低，口服雌激素是毫克级的，经皮雌激素只需几十微克。经皮雌激素对胆固醇、低密度脂蛋白没有显著影响，对糖代谢是有利影响，对高血压有利，不影响出凝血系统。总而言之，对于以甘油三酯增高的血脂异常，有糖尿病高血压，并且需要应用这些雌激素的患者经皮给予雌激素更安全。
绝经激素治疗的核心是雌激素，雌激素在绝经激素治疗中是绝对的主角，但是对于有子宫的妇女，我们还需要配角孕激素。绝经激素治疗时应用孕激素的目的是对抗雌激素，保护子宫内膜。理想的孕激素可以保护子宫内膜，不影响雌激素的良好作用，无其他不良作用，最好还具有其他益处。孕激素和雌激素不同：天然雌激素活性很高，合成的较少；而孕激素恰恰相反，天然孕激素生物利用度很低，长期以来人们做了很多尝试，合成了很多孕激素，只是把孕激素的侧链做轻微的改变，就有了不同的作用。除保护子宫内膜外，合成孕激素可能还有一些弱的雄激素，或者抗雄、或者雌激素的活性。最近有两种新型的孕激素，一种是地屈孕酮，一种是屈螺酮，都是比较优秀的孕激素。在MHT过程中，另外一个常用的药物叫替勃龙，替勃龙是单一的化合物(7-甲基异炔诺酮)，该药口服以后在体内可以转化为具有雌激素、孕激素、雄激素活性的代谢产物，而且更特殊的是不同的产物在不同的组织体现特异性作用。该药服用非常简单，每天只需半片-1片。
绝经激素治疗方案可归纳为单用孕激素、单用雌激素、雌孕激素序贯治疗和雌孕激素连续治疗。单用孕激素只限于调月经，更优的选择是天然孕激素，建议不仅每天的剂量要够，应用的时间也要够，每个月要用够10-14天才能充分保护子宫内膜；单用雌激素适用于无子宫的女性；雌孕激素一起用涉及序贯(2种药使用有先后顺序)、联合(2种药每天一起用)、连续(一个月里面每天都用药)和周期(一个月里面有几天不用药)的用法。序贯疗法能恢复月经，可以用复方制剂(克龄蒙和芬吗通)也可以用单药配伍，我个人建议序贯治疗选择复方制剂。最新的国际文献上建议采用连续序贯，因为他们认为一个月不用药物的那几天可能导致一些妇女症状的加重，而且认为这几天的停药是毫无必要的，看不到额外的益处。连续联合可以使用复方制剂安今益，也可以采用雌、孕激素单方制剂联合应用。不想来月经的绝经后妇女也可以应用替勃龙，但替勃龙不属于连续联合方案，因为这是一种单一化合物的药物。
坚持长期用药很重要，需要定期随诊。
特别强调第一年内(尤其是前半年内)的随诊。因为第一个月和第三个月很容易出现非预期反应，症状缓解很快，但是很多病人会出现乳房胀痛、阴道出血等情况，需要医生来给予患者更多的帮助。随诊半年是一个特殊时期，此时不仅疗效好，副反应也逐渐消失，病人往往容易停药，这时需要鼓励患者坚持治疗，特别要明确告诉其治疗目的是什么，以利于今后的随诊。每年随诊一次即可，随诊时要重新评估禁忌证及慎用情况，评估风险和获益，并鼓励病人，鼓励她们长期坚持治疗而获得的长期获益。
结论：激素是把双刃剑，重点是如何应用。采用最佳剂量，选择适宜的有效途径及药物，进行有效的个体化治疗，可以在最小风险的基础上达到最大获益。让更多的女性享有“有质量的生命”是我们每一个妇科医生的责任和使命。
审校编辑：王小芳
来源：中国妇产科网
